突破性的帕金森氏癥基因發(fā)現(xiàn)揭示了進(jìn)化起源

帕金森氏癥疾病是一種神經(jīng)退行性運(yùn)動障礙，不懈地進(jìn)步.它會逐漸損害一個人的功能，直到他們最終變得無法移動并經(jīng)常發(fā)展為癡呆。僅在美國，就有一百多萬人患有帕金森氏癥，并且新增病例和總體數(shù)字正在穩(wěn)步增長。

目前尚無減緩或阻止帕金森病的治療方法。現(xiàn)有藥物不能減緩疾病進(jìn)展，只能治療某些癥狀。然而，在疾病早期起作用的藥物，如左旋多巴，通常多年來變得無效，需要增加劑量，從而導(dǎo)致致殘性副作用。

在不了解根本的分子原因對于帕金森氏癥，研究人員不太可能開發(fā)出一種藥物來阻止這種疾病在患者中穩(wěn)步惡化。

許多因素可能促成對帕金森氏癥的發(fā)展，包括環(huán)境和遺傳。直到最近，這種疾病的潛在遺傳原因尚不清楚。大多數(shù)帕金森氏癥病例不是遺傳性的，而是散發(fā)的，并且早期研究表明遺傳基礎(chǔ)是不可能的。

然而，生物學(xué)中的一切都有遺傳基礎(chǔ)。作為遺傳學(xué)家和分子神經(jīng)科學(xué)家，我的職業(yè)生涯致力于預(yù)測和預(yù)防帕金森病。

在我們新發(fā)表的研究中，我和我的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個與帕金森氏癥相關(guān)的新遺傳變異這揭示了多種形式的家族性帕金森病的進(jìn)化起源，為更好地了解和治療這種疾病打開了大門。

遺傳聯(lián)系和關(guān)聯(lián)

在1990年代中期，研究人員開始研究帕金森氏癥患者或非帕金森氏癥患者之間的遺傳差異是否可以識別導(dǎo)致該疾病的特定基因或遺傳變異。一般來說，我和其他遺傳學(xué)家使用兩種方法來繪制帕金森氏癥的遺傳藍(lán)圖：連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究。

聯(lián)系分析專注于稀有家庭震顫麻痹，或與帕金森氏癥癥狀相似的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是遺傳的。這種技術(shù)尋找基因和帕金森氏癥的致病版本似乎在同一人身上遺傳的情況。它需要有關(guān)您的家譜、臨床數(shù)據(jù)和 DNA 樣本的信息。

相對較少的家庭，例如那些有兩個以上活著的受影響親屬愿意參與的家庭，以加快新的基因發(fā)現(xiàn)。

致病性遺傳變異與疾病發(fā)展之間的“聯(lián)系”非常重要，可以為診斷提供信息。它也成為許多實(shí)驗(yàn)室模型的基礎(chǔ)，用于研究基因功能障礙的后果以及如何解決它。聯(lián)系研究，如我和我的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了,已確定致病性突變在結(jié)束20個基因。

值得注意的是，帕金森病家族中的許多患者的癥狀與典型的遲發(fā)性帕金森病難以區(qū)分。然而，遺傳性帕金森病的病因（通常影響早發(fā)性疾病患者）可能不是普通人群帕金森病的原因。

相反全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），將帕金森病患者的遺傳數(shù)據(jù)與沒有這種疾病的同年齡、性別和種族的無關(guān)人群進(jìn)行比較。

通常，這涉及評估兩組中超過200萬個常見基因變異出現(xiàn)的頻率。由于這些研究需要分析如此多的基因變異，研究人員需要從超過100,000人那里收集臨床數(shù)據(jù)和DNA樣本。

盡管成本高昂且耗時，但全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果具有廣泛的適用性。結(jié)合這些研究的數(shù)據(jù)，已經(jīng)確定了許多基因組中的位置增加患帕金森氏癥的風(fēng)險。

目前，有基因組中超過 92 個位置包含約350個可能與該疾病有關(guān)的基因。但是，GWAS位置可以是僅考慮總體情況;個體結(jié)果對診斷和疾病建模都沒有幫助，因?yàn)檫@些個體基因?qū)膊★L(fēng)險的貢獻(xiàn)非常小。

總之，“關(guān)聯(lián)”和“關(guān)聯(lián)”的發(fā)現(xiàn)意味著帕金森氏癥涉及許多分子途徑。每個鑒定的基因和它們編碼的蛋白質(zhì)通?？梢援a(chǎn)生不止一種影響。每個基因和蛋白質(zhì)的功能也可能因細(xì)胞類型而異。問題是哪些基因變異、功能和通路與帕金森氏癥最相關(guān)？研究人員如何有意義地連接這些數(shù)據(jù)？

帕金森病基因

通過連鎖分析，我和我的團(tuán)隊(duì)確定了帕金森病的一種新的基因突變，稱為RAB32 Ser71Arg.這種突變與三個家庭的帕金森病有關(guān)，并在加拿大、法國、德國、意大利、波蘭、土耳其、突尼斯、美國和英國等幾個國家的其他13人中發(fā)現(xiàn)。

盡管受影響的個人和家庭來自世界許多地方，但他們共享包含 RAB32 Ser71Arg 的相同 6 號染色體片段。這表明這些患者都是與同一個人有關(guān);在祖先上，他們是遠(yuǎn)房表親。它還表明還有更多的表親需要識別。

通過進(jìn)一步分析，我們發(fā)現(xiàn) RAB32 Ser71Arg 與先前連接的幾種蛋白質(zhì)相互作用到早期-和遲發(fā)性帕金森綜合征以及非家族性帕金森病.RAB32 Ser71Arg 變體也會導(dǎo)致類似的功能障礙細(xì)胞內(nèi).

總之，由這些連接基因編碼的蛋白質(zhì)優(yōu)化神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的水平.多巴胺在帕金森氏癥中丟失，因?yàn)楫a(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞逐漸死亡。這些相連的基因和它們編碼的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)專業(yè)自噬過程.此外，這些編碼的蛋白質(zhì)使細(xì)胞內(nèi)的免疫力.

這些相互關(guān)聯(lián)的基因支持這樣一種觀點(diǎn)，即遺傳性帕金森病的這些原因進(jìn)化為提高早期生存率因?yàn)樗麄?a>增強(qiáng)免疫反應(yīng)到病原體。RAB32 Ser71Arg 表明了許多突變是如何以及為什么起源的，盡管創(chuàng)造了一個易感遺傳背景對于晚年的帕金森氏癥。

RAB32 Ser71Arg是研究人員發(fā)現(xiàn)的第一個連接基因，它直接連接先前鏈接發(fā)現(xiàn)之間的點(diǎn)。編碼的蛋白質(zhì)匯集了細(xì)胞的三個重要功能：自噬、免疫和線粒體功能.

雖然自噬釋放儲存在細(xì)胞垃圾中的能量，但這需要與細(xì)胞內(nèi)的另一個特殊成分線粒體協(xié)調(diào)，線粒體是能量的主要提供者。線粒體還有助于控制細(xì)胞免疫，因?yàn)樗鼈?a>從細(xì)菌進(jìn)化而來細(xì)胞的免疫系統(tǒng)被識別為“自我”，而不是入侵的病原體。