機器學習揭示了用非抗生素藥物殺死細菌的新方法

人類歷史永遠改變了抗生素的發(fā)現(xiàn)在這一年里 1928.傳染病，如肺炎，結(jié)核病和敗血癥廣泛且致命，直到青霉素使它們可以治療。

曾經(jīng)具有高感染風險的外科手術(shù)變得更安全、更常規(guī)?？股貥酥局茖W的勝利時刻，它改變了醫(yī)療實踐并挽救了無數(shù)生命。

但抗生素有一個固有的警告：當過度使用時，細菌會對這些藥物產(chǎn)生耐藥性。這世界衛(wèi)生組織估計這些超級細菌導致了全球有127萬人死亡在2019年，并可能在未來幾年對全球公共衛(wèi)生構(gòu)成越來越大的威脅。

新發(fā)現(xiàn)正在幫助科學家以創(chuàng)新的方式應對這一挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，近四分之一通常不作為抗生素開具的藥物，例如用于治療的藥物癌癥,糖尿病和抑郁癥，可以殺死通常為人類開具的劑量的細菌。

了解某些藥物對細菌有毒的機制可能對醫(yī)學產(chǎn)生深遠的影響。如果非抗生素藥物以與標準抗生素不同的方式靶向細菌，它們可以作為開發(fā)新抗生素的先導。

但是，如果非抗生素以與已知抗生素類似的方式殺死細菌，那么它們的長期使用，例如在慢性疾病的治療中，可能會無意中促進抗生素耐藥性。

在我們的最近發(fā)表的研究，我和我的同事開發(fā)了一個新的機器學習該方法不僅可以確定非抗生素如何殺死細菌，還可以幫助找到抗生素的新細菌靶點。

殺死細菌的新方法

世界各地的眾多科學家和醫(yī)生正在解決耐藥性問題，包括我和我在米切爾實驗室在馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院。我們利用細菌的遺傳學來研究哪些突變使細菌對藥物更具耐藥性或更敏感。

當我和我的團隊了解到非抗生素的廣泛抗菌活性時，我們被它帶來的挑戰(zhàn)所吞噬：弄清楚這些藥物如何殺死細菌。

為了回答這個問題，我使用了我的同事最近開發(fā)的一種基因篩查技術(shù)來研究如何抗癌藥物靶向細菌.該方法可識別細菌突變時哪些特定基因和細胞過程會發(fā)生變化。監(jiān)測這些變化如何影響細菌的生存，使研究人員能夠推斷這些藥物用來殺死細菌的機制。

我收集并分析了200種藥物和數(shù)千種突變細菌之間的近200萬個毒性實例。使用我開發(fā)的機器學習算法推斷不同藥物之間的相似性，我根據(jù)藥物對突變細菌的影響，將藥物組合在一個網(wǎng)絡中。

我的地圖清楚地顯示，已知的抗生素是緊密地組合在一起通過他們已知的殺戮機制類別。例如，所有靶向細胞壁（細菌細胞周圍的厚保護層）的抗生素都被歸為一類，并與干擾細菌DNA復制的抗生素很好地分開。

有趣的是，當我在分析中加入非抗生素藥物時，它們形成了與抗生素不同的中心。這表明非抗生素和抗生素藥物具有不同的殺死細菌細胞的方式。雖然這些分組并沒有揭示每種藥物如何特異性地殺死抗生素，但它們表明那些聚集在一起的藥物可能以類似的方式起作用。

最后一塊謎題——我們能否在細菌中找到新的藥物靶點來殺死它們——來自我同事的研究李嘉雯.

她培養(yǎng)了數(shù)百代細菌，這些細菌暴露于通常用于治療焦慮癥、寄生蟲感染和癌癥的不同非抗生素藥物。

對進化并適應這些藥物存在的細菌的基因組進行測序，使我們能夠確定特定的細菌蛋白質(zhì)三氯苯達唑– 一種用于治療寄生蟲感染的藥物 – 目標是殺死細菌。重要的是，目前的抗生素通常不針對這種蛋白質(zhì)。

此外，我們發(fā)現(xiàn)另外兩種使用與三氯苯達唑類似機制的非抗生素也靶向相同的蛋白質(zhì)。這證明了我的藥物相似性圖譜在識別具有相似殺傷機制的藥物方面的力量，即使該機制尚不清楚。

幫助抗生素發(fā)現(xiàn)

我們的研究結(jié)果為研究人員提供了多種機會來研究非抗生素藥物與標準抗生素的不同作用。我們的藥物映射和測試方法也有可能解決開發(fā)抗生素的關(guān)鍵瓶頸。

尋找新的抗生素通常需要投入大量資源篩選數(shù)千種化學品殺死細菌并弄清楚它們是如何工作的。這些化學物質(zhì)中的大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的抗生素相似，并被丟棄。

我們的研究表明，將基因篩查與機器學習相結(jié)合，可以幫助發(fā)現(xiàn)大海撈針中的化學針頭，這種針頭可以以研究人員以前從未使用過的方式殺死細菌。

我們還沒有利用不同的方法來殺死細菌，我們?nèi)匀豢梢圆扇∫恍┓椒▉韺辜毦腥竞涂股啬退幮缘耐{。

瑪麗安娜·諾托·吉倫，博士系統(tǒng)生物學候選人，馬薩諸塞大學陳醫(yī)學院

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