簡單的實驗揭示了為什么你的下一個抗生素可能被證明是無用的

細菌是隨機變異的，還是出于某種目的而變異？研究人員一直在一個多世紀以來一直為這個難題而困惑.

1943 年，微生物學(xué)家薩爾瓦多·盧里亞 （Salvador Luria） 和物理學(xué)家轉(zhuǎn)為生物學(xué)家馬克斯·德爾布呂克 （Max Delbrück）發(fā)明了一個實驗認為細菌漫無目的地變異。使用他們的測試，其他科學(xué)家表明，細菌可以對他們以前從未遇到過的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

這盧里亞-德爾布呂克實驗對科學(xué)產(chǎn)生了重大影響。這些發(fā)現(xiàn)幫助 Luria 和 Delbruck 贏得了1969年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，今天的學(xué)生在生物教室.作為生物統(tǒng)計學(xué)家，我一直在研究這個實驗超過20年.

幾十年后，這個實驗提供了今天仍然相關(guān)的經(jīng)驗教訓(xùn)，因為它意味著細菌可以對尚未開發(fā)的抗生素產(chǎn)生耐藥性。

老虎機和尤里卡時刻

想象一下，一個試管中含有生活在營養(yǎng)湯中的細菌。由于其中的細菌濃度很高，肉湯是渾濁的。添加一個病毒感染細菌，也稱為噬菌體，進入管中殺死大部分細菌并使肉湯變得清澈。

然而，隨著時間的推移，將試管保持在有利于細菌生長的條件下會使肉湯再次變得渾濁。這表明細菌對噬菌體產(chǎn)生了抗藥性并能夠增殖。

噬菌體在這種變化中扮演了什么角色？

一些科學(xué)家認為噬菌體會刺激細菌為了生存而變異。其他人則認為，細菌經(jīng)常隨機變異，而噬菌體抗性變異體的發(fā)展只是一個幸運的結(jié)果.盧里亞和德爾布呂克已經(jīng)合作了幾個月來解決這個難題，但他們的實驗都沒有成功。

1943 年 1 月 16 日晚上，Luria 在觀看同事在老虎機上中大獎時得到了關(guān)于如何破解謎團的提示。第二天早上，他匆匆趕到實驗室。

盧里亞的實驗由一些管子和盤子組成。每個管子都含有有助于細菌的營養(yǎng)肉湯大腸桿菌繁殖，而每個培養(yǎng)皿都含有涂有噬菌體的材料。

將一些細菌放入每個試管中，并給予兩次機會產(chǎn)生噬菌體抗性變體。它們可以在沒有噬菌體的情況下在試管中發(fā)生突變，或者可以在有噬菌體存在的培養(yǎng)皿中發(fā)生突變。

第二天，Luria將每個試管中的細菌轉(zhuǎn)移到一個裝滿噬菌體的培養(yǎng)皿中。第二天，他計算了每個培養(yǎng)皿中耐藥細菌菌落的數(shù)量。

如果細菌通過與噬菌體相互作用而對噬菌體產(chǎn)生抗性，則管中的任何細菌都不應(yīng)發(fā)生突變。另一方面，只有少數(shù)細菌（例如，1000萬細菌中的1種）在轉(zhuǎn)移到含有噬菌體的培養(yǎng)皿中時會產(chǎn)生抗性變體。每個噬菌體抗性變體都會生長成一個菌落，但剩余的細菌會因感染而死亡。

如果細菌獨立于與噬菌體相互作用而產(chǎn)生耐藥性，則管中的一些細菌將發(fā)生突變。這是因為每次細菌在試管中分裂時，它產(chǎn)生抗性變體的可能性很小。

如果細菌的起始一代是第一個發(fā)生突變的，那么至少有一半的細菌會在以后的幾代中產(chǎn)生抗藥性。如果第二代細菌最先發(fā)生突變，那么至少有八分之一的細菌會在后代中產(chǎn)生抗藥性。

就像老虎機中的小額獎金兌現(xiàn)一樣，后期突變更頻繁地發(fā)生，但產(chǎn)生的耐藥變異較少。像頭獎一樣，早期突變很少發(fā)生，但會產(chǎn)生大量的變異。早期突變很少見，因為早期只有少量細菌可以突變。

例如，在一項 20 代實驗中，發(fā)生在第 10 代細菌的突變將產(chǎn)生 1,024 個噬菌體抗性變體。發(fā)生在第 17 代的突變只會產(chǎn)生四種噬菌體抗性變體。

在Luria的實驗中，抗性菌落的數(shù)量顯示出與老虎機兌現(xiàn)相似的模式。大多數(shù)菜肴中沒有或少量的突變菌落，但有幾個菜肴含有大量的突變菌落，Luria 認為這些菌落是大獎。這意味著細菌在與培養(yǎng)皿中的噬菌體相互作用之前就產(chǎn)生了抗性變體。

實驗的遺產(chǎn)

實驗完成后，盧里亞給德爾布呂克發(fā)了一張紙條，請他檢查自己的工作。然后，兩位科學(xué)家一起撰寫了經(jīng)典論文描述測量細菌突變率的實驗方案和理論框架。

其他科學(xué)家通過替換噬菌體進行了類似的實驗與青霉素和結(jié)核病藥物.同樣，他們發(fā)現(xiàn)細菌不需要遇到抗生素來獲得對它的耐藥性。

細菌依靠隨機突變來應(yīng)對惡劣的、不斷變化的環(huán)境數(shù)百萬年來.它們不斷的隨機突變將導(dǎo)致它們不可避免地產(chǎn)生對未來抗生素具有抗藥性的變體。

耐藥性是我們必須接受并繼續(xù)與之抗爭的生活現(xiàn)實。

鄭琦，生物統(tǒng)計學(xué)教授，德克薩斯農(nóng)工大學(xué)

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