只需 1 劑新型抗生素即可消除小鼠的耐藥性血液感染

科學(xué)家們已經(jīng)找到了一種全新的方法，可以從耐藥細(xì)菌感染的下面切出腿。

瑞典烏普薩拉大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了這種新型抗生素，雖然它只在小鼠身上進(jìn)行了測試，但該團(tuán)隊希望該藥物的進(jìn)一步開發(fā)可以“為正在進(jìn)行的抗擊抗生素耐藥性的斗爭做出重要貢獻(xiàn)”。

獨特的藥物，如許多其他抗生素目前正在開發(fā)中，靶向革蘭氏陰性菌周圍的雙膜，如大腸桿菌這可能導(dǎo)致腸道和血液感染，以及肺炎克雷伯菌，可導(dǎo)致肺部、膀胱和血液感染。

與革蘭氏陽性菌不同，革蘭氏陽性菌已經(jīng)制造了許多藥物家族，革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞周圍的強(qiáng)大第二屏障使抗生素更難發(fā)揮作用。

堅韌的外膜嵌入脂多糖，這賦予細(xì)胞完整性，使其與其他表面相互作用，并允許毒素排出和營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入。

多年來，科學(xué)家們一直試圖弄亂脂質(zhì)膜本身，因為它們對革蘭氏陰性細(xì)菌的功能至關(guān)重要。但瑞典的研究人員是第一個靶向一種叫做LpxH的酶的人，這種酶有助于合成外膜的其他關(guān)鍵成分，稱為脂多糖。由于大約70%的革蘭氏陰性菌利用這種酶，它可以成為許多感染的合適靶標(biāo)。

注射耐藥藥的小鼠大腸桿菌或肺炎克雷伯菌一小時后，用一系列旨在抑制細(xì)菌LpxH的化合物給藥。結(jié)果表明，只需一劑就可以在短短四個小時內(nèi)治療血流感染。

“在這種感染模型的過程中，細(xì)菌擴(kuò)散到小鼠的血液中，”他們解釋.

“這些化合物能夠在單劑量治療中強(qiáng)烈減少從血液中回收的細(xì)菌數(shù)量，這凸顯了它們在治療革蘭氏陰性[多重耐藥]病原體最危及生命的感染方面的潛力。

研究人員從一種名為JEDI-1444的化合物開始，該化合物是從文獻(xiàn)中搜索合適的候選抑制劑的結(jié)果拼湊而成的。盡管它在防止革蘭氏陰性生長方面顯示出令人難以置信的前景，但它在血液中不是很溶解或穩(wěn)定。

經(jīng)過一些修改，研究小組在編碼為EBL-3599和EBL-3647的兩種變體中取得了成功，它們在血清中的溶解效果并不好，但顯示”有力的“ 抗菌活性廣泛大腸桿菌和肺炎克雷伯菌分離株，“無論抗性基因型如何”。

這是一個關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)，因為這兩種細(xì)菌都對少數(shù)可用的抗生素產(chǎn)生了抗藥性。2019年，抗生素耐藥性感染導(dǎo)致的死亡是全球第三大死因.到2050年，1000萬人死亡預(yù)計每年。

隨著細(xì)菌適應(yīng)我們的藥物，迫切需要新的藥物類別來挽救生命。今天市場上一半的抗生素只是近一個世紀(jì)前發(fā)現(xiàn)的藥物的變體。

2017年，世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）釋放最危險的耐藥病原體和對最有效的廣譜抗生素具有耐藥性的革蘭氏陰性菌的清單位居榜首。這包括大腸桿菌和肺炎克雷伯菌,銅綠假單胞菌，這也導(dǎo)致肺炎和鮑曼不動桿菌，導(dǎo)致血液、肺部和尿液感染。

“雖然目前的結(jié)果非常有希望，”烏普薩拉的研究人員結(jié)束，“在為這類化合物做好準(zhǔn)備之前，還需要做大量額外的工作臨床試驗."

該研究發(fā)表在PNAS項目.

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