新的雙靶點(diǎn)藥物可能使抗生素耐藥性增加1億倍
人們很容易將細(xì)菌視為地球上最大的禍害之一,因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致疾病和死亡,以及它們?nèi)绾畏磸?fù)阻撓我們最好的抗生素,演變成耐藥性超級(jí)細(xì)菌。
但實(shí)際上,細(xì)菌只是在做它們一直在做的事情——尋找新的生存方式.
雖然尋找新型抗生素繼續(xù)聯(lián)合療法越來(lái)越多地接受測(cè)試,試圖同時(shí)抑制多種細(xì)菌逃逸途徑,以及限制機(jī)會(huì)微生物的含量產(chǎn)生耐藥性隨著連續(xù)的生物黑客。
這些多管齊下的攻擊在對(duì)抗菌耐藥性方面的有效性如何,一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),抗菌耐藥性是第三大死因2019年,全球仍相當(dāng)投機(jī)但仍然是一個(gè)至關(guān)重要的策略,以確保我們不會(huì)在我們使用的藥物中播種進(jìn)一步的抗生素耐藥性。
現(xiàn)在,一個(gè)來(lái)自美國(guó)和中國(guó)的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)已計(jì)算一類新的雙重作用抗生素可能會(huì)使細(xì)菌進(jìn)化出耐藥性的難度增加1億倍。
這些合成化合物被稱為巨龍,源自1950年代首次發(fā)現(xiàn)的較舊的抗生素,細(xì)菌在廣泛使用后迅速產(chǎn)生耐藥性。
經(jīng)過(guò)幾十年的藥物開發(fā),研究人員不斷修補(bǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu),取得了突破2010年問世當(dāng)通過(guò)在大環(huán)內(nèi)酯類中心環(huán)上添加喹諾酮類側(cè)鏈以提高其效力來(lái)開發(fā)宏酮類藥物時(shí)。
這些新化合物成為以其“出色的抗菌特性”和甚至殺死耐藥細(xì)菌菌株的能力——但沒有人知道是什么分子特征賦予了 macrolones 優(yōu)越的特性。
為了找到答案,伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校(UIC)的生物科學(xué)家埃琳娜·亞歷山德羅夫(Elena Aleksandrov)及其同事合成了三種新的macrolones,并分析了它們的分子結(jié)構(gòu),以弄清楚它們?nèi)绾巫钄嚓P(guān)鍵的細(xì)菌細(xì)胞功能。
他們發(fā)現(xiàn)這些macrolones以兩種方式殺死細(xì)菌:通過(guò)干擾一種在復(fù)制過(guò)程中解開和折疊DNA的細(xì)菌特異性酶,或者通過(guò)抑制細(xì)胞的蛋白質(zhì)生產(chǎn)工廠。核糖體– 或兩者兼而有之。
“這種抗生素的美妙之處在于它通過(guò)細(xì)菌中的兩個(gè)不同靶點(diǎn)殺死,”解釋亞歷山大·曼金(Alexander Mankin),UIC制藥科學(xué)家,這項(xiàng)新研究的資深作者。
“如果抗生素以相同的濃度擊中兩個(gè)靶點(diǎn),那么細(xì)菌就會(huì)通過(guò)在兩個(gè)靶點(diǎn)中的任何一個(gè)中獲得隨機(jī)突變而失去耐藥性的能力。
更重要的是,Macrolons在沒有激活任何已知抗性基因的情況下消滅了實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌,并顯示出對(duì)眾所周知的耐藥性超級(jí)細(xì)菌的“顯著提高的活性”,包括肺炎鏈球菌.
“通過(guò)基本上以相同的濃度擊中兩個(gè)目標(biāo),優(yōu)點(diǎn)是你使細(xì)菌幾乎不可能輕易地提出簡(jiǎn)單的遺傳防御,”UIC的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Yury Polikanov說(shuō).
但是,仍有工作要做,以加強(qiáng)這些新的雙重作用抗生素對(duì)致命和靈活的細(xì)菌菌株的防御能力。
根據(jù)研究人員的估計(jì),耐藥性可能“幾乎不可能”,但我們不應(yīng)該低估細(xì)菌可能從袋子里掏出來(lái)破壞這些新抗生素的遺傳技巧。
“所有這些工作的主要成果是了解我們需要如何向前邁進(jìn),”說(shuō)曼金?!拔覀兘o化學(xué)家的理解是,你需要優(yōu)化這些宏子才能達(dá)到這兩個(gè)目標(biāo)。
該研究已發(fā)表在自然化學(xué)生物學(xué).
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