蔑視阿爾茨海默氏癥的女人可以告訴我們?nèi)绾伪苊馑?/h1>

停止的關(guān)鍵阿爾茨海默氏癥可能與從未患過(guò)這種疾病的女性同床共枕。

盡管具有很強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，但一名女性攜帶了兩個(gè)與晚發(fā)性疾病有關(guān)的罕見遺傳變異的拷貝阿爾茨海默氏癥基督城被稱為APOE3，似乎對(duì)這種疾病的認(rèn)知能力下降有抵抗力。

現(xiàn)在，科學(xué)家們已經(jīng)觀察到具有類似基因突變的小鼠如何對(duì)阿爾茨海默氏癥樣疾病做出反應(yīng)。

與人類情況類似，小鼠似乎具有較少的與疾病晚期相關(guān)的神經(jīng)缺陷，關(guān)鍵因素是大腦如何清潔細(xì)胞（小膠質(zhì)細(xì)胞）對(duì)疾病的病理學(xué)有反應(yīng)。

這為阿爾茨海默氏癥治療方法的發(fā)展提供了新的希望，這些治療方法的重點(diǎn)是引發(fā)這些特定反應(yīng)。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究小組表示，這種反應(yīng)有助于打破阿爾茨海默氏癥早期無(wú)癥狀階段與認(rèn)知能力下降晚期之間的聯(lián)系。

兩者都是遺傳的——稱為常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病 （ADAD） – 以及阿爾茨海默病的非遺傳形式需要大約 30 年的時(shí)間才能發(fā)展。在最初的 20 年左右沒有癥狀淀粉樣蛋白堆積在大腦中慢慢地。

當(dāng)大腦中的淀粉樣蛋白水平達(dá)到臨界點(diǎn)時(shí)，幾個(gè)破壞性過(guò)程開始協(xié)同工作。一種叫做tau的蛋白質(zhì)開始糾結(jié)起來(lái)并擴(kuò)散，減慢大腦的新陳代謝，導(dǎo)致組織萎縮，導(dǎo)致認(rèn)知能力下降。

“阿爾茨海默氏癥領(lǐng)域最大的懸而未決的問(wèn)題之一是為什么淀粉樣蛋白積累會(huì)導(dǎo)致tau病理學(xué)，”神經(jīng)學(xué)家David Holtzman說(shuō).

“任何保護(hù)因素都非常有趣，因?yàn)樗鼮槲覀兲峁┝岁P(guān)于疾病如何運(yùn)作的新線索。

哥倫比亞的一個(gè)大家庭已經(jīng)與ADAD打交道好幾代人了，有一半的家庭成員在40多歲時(shí)開始出現(xiàn)癥狀。在這個(gè)家庭的案例中，這種疾病是由一種名為早老素-1，與形成趨勢(shì)增加有關(guān)淀粉樣斑塊，淀粉樣蛋白在 20 歲左右開始積聚。

這個(gè)家庭中有一個(gè)人實(shí)現(xiàn)了看似不可能的事情：即使她繼承了早老素-1突變。

這名女子似乎是小組中唯一擁有兩份APOE3克賴斯特徹奇（APOE3ch）副本的人，這是為了解釋她的好運(yùn)氣。那些只攜帶一個(gè)APOE3ch拷貝的人在年輕時(shí)仍然表現(xiàn)出認(rèn)知能力下降的跡象。

2019年的一項(xiàng)研究推測(cè)這名婦女的額外突變通過(guò)減緩Tau的快速傳播來(lái)延遲這一過(guò)程。

“這個(gè)女人非常非常不尋常，因?yàn)樗械矸蹣拥鞍撞±韺W(xué)，但沒有太多的tau病理學(xué)，只有非常輕微的認(rèn)知癥狀，而且出現(xiàn)得很晚，”Holtzman說(shuō)解釋.“這向我們表明，她可能掌握著淀粉樣蛋白和tau蛋白之間這種聯(lián)系的線索。

但是，由于這組特定的基因突變只記錄在世界上一個(gè)人身上，因此無(wú)法確定是否其他因素可能與她非凡的認(rèn)知健康有關(guān)。

因此，Holtzman及其同事研究了經(jīng)過(guò)基因改造以產(chǎn)生過(guò)量淀粉樣蛋白的小鼠，并引入了一個(gè)具有APOE3ch突變的基因。然后，他們注射了少量的tau蛋白 - 預(yù)計(jì)會(huì)在已經(jīng)充滿淀粉樣蛋白的大腦中引起問(wèn)題。

在小鼠模型中，就像在哥倫比亞女性的情況下一樣，tau沒有像預(yù)期的那樣擴(kuò)散。原因是：淀粉樣斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞在清理蛋白質(zhì)方面非?；钴S和有效。

“這些小膠質(zhì)細(xì)胞正在吸收tau蛋白并降解它，然后tau蛋白病理學(xué)可以有效地?cái)U(kuò)散到下一個(gè)細(xì)胞。說(shuō)霍爾茨曼.

“這阻礙了大部分下游過(guò)程;沒有 tau 病理學(xué)，您就不會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)退行性變、萎縮和認(rèn)知問(wèn)題。

然而，APOE3ch在遲發(fā)性阿爾茨海默氏癥中的保護(hù)作用尚不清楚，并且可能因人的血統(tǒng)或是否涉及其他基因突變而有所不同。該團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充說(shuō)，這是一個(gè)需要進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域。

“如果我們能找到一種方法來(lái)模仿APOE基督城突變的影響，”Holtzman說(shuō)說(shuō)，“我們也許能夠阻止那些已經(jīng)走上阿爾茨海默氏癥癡呆之路的人繼續(xù)沿著這條道路走下去。

該研究已發(fā)表在細(xì)胞.

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