出乎意料的結果顯示神秘的阿爾茨海默病信號可能保護大腦
大腦中 tau 蛋白的纏結是阿爾茨海默病的標志,但最近,這些關鍵的細絲獲得了它們并不完全應得的“壞人”名聲。
就像 Jekyll 和 Hyde 的故事一樣,tau 的故事是一個復雜混合好與壞。
對果蠅和大鼠腦細胞的令人驚訝的新研究表明,tau 蛋白通??梢员Wo大腦免于退化。只有當它們不存在或有缺陷時,它們才會導致腦部疾病。
“通過揭示 tau 令人驚訝的新神經保護作用,該研究為減緩、逆轉和治療神經退行性疾病的潛在新策略打開了大門,”說來自美國貝勒醫(yī)學院的神經科學家 Hugo Bellen。
研究結果支持潛在的根源阿爾茨海默病,其中心是脂肪飛沫在大腦的結締組織中。
這些脂肪飛沫有點像裝神經廢物的垃圾袋。當神經元需要清除活性氧 (ROS) 等有毒物質時,它會將其廢物輸出到鄰近的細胞,稱為神經膠質細胞,然后將 ROS 包裝成脂滴。
“這個過程有效地去除和中和這些有毒脂質,”解釋Lindsey Goodman,Bellen 實驗室的神經生物學家。
然而,當果蠅的神經膠質細胞中不存在 tau 蛋白時,這些脂滴就無法形成,有毒的 ROS 會在大腦中積累,導致運動缺陷。
古德曼和她的同事發(fā)現,即使損失 50% 的健康 tau 也足以破壞脂滴并導致果蠅大腦的毒性。
在大鼠和人類的神經膠質細胞中也觀察到類似的效果,這表明 tau 在像我們這樣的哺乳動物中也發(fā)揮著神經保護作用。
這些發(fā)現暗示了 tau 的全新好處。這些蛋白質在人腦中含量豐富,當健康時,它們折疊和綁定在一起為腦細胞創(chuàng)建內部“骨架”。
然而,當 tau 缺失或突變并且其折疊出錯時,問題就開始出現。
在具有相同 tau 突變的“人源化”果蠅模型中,在某些情況下阿爾茨海默病疾病中,研究人員發(fā)現 tau 蛋白無法再對抗不斷上升的 ROS 水平。
當 ROS 在實驗中增加時,tau 突變的果蠅對其神經膠質細胞表現出顯著損傷。
研究作者說,提供了“令人信服的證據”,證明 tau 丟失僅在存在 ROS 的情況下是有害的。這可能會解釋了為什么基因編程為缺乏 tau 的小鼠直到老年 ROS 水平開始積累時才表現出神經退行性的跡象。
換句話說,導致問題的不僅僅是缺乏健康的 tau。這就是缺乏健康的 Tau 與有毒大腦副產物的激增相互作用的方式。
“雖然低水平的 ROS 是有益的,但過量的 ROS 對細胞有害,因為它會觸發(fā)其他有毒形式的分子的產生,從而誘導氧化應激,”解釋古德曼。
近年來,錯誤折疊的 tau 蛋白已經出現作為阿爾茨海默病最早的生物標志物之一,能夠損傷或殺死神經元隨著時間的推移。但科學家們仍在試圖弄清楚這些纏結是神經退行性變的根本原因,還是對其他一些潛在問題的回應.
雖然在阿爾茨海默病患者的一些大腦中發(fā)現了 Tau 的纏結,但突變的蛋白質無法完全解釋這種神經退行性疾病的所有不同亞型。
在過去的 17 年里,30 多種藥物tau 已達到的目標臨床試驗在動物模型中顯示出前景之后,但迄今為止沒有一個產生好處在人類患者中。
新研究表明,全面攻擊在所有形式的 tau 上可能會淘汰“好”玩家和“壞”玩家。
當談到 tau 相關的腦部疾病時,細微差別似乎是關鍵。
該研究發(fā)表在自然神經科學.